|
Supermyrkyllisten dioksiinien voimakkaimmin vaikuttavan johdoksen
2, 3, 7, 8-tetradioksiinin uudet tutkimukset osoittavat, että johdoksen
tärkein vaikutuskohta on syömiskäyttäytymisen tai
ruumiin painon säätely. Koe-eläiminä käytettyjen
eri rottakantojen herkkyys johdoksen sikiötoksisuudelle on yhtäläinen,
vaikka teratogeeniset vaikutukset ovatkin erilaisia.
Supermyrkyllisiä dioksiineja esiintyy yleisesti elinympäristössämme
pieninä pitoisuuksina. Vaikka niitä on tutkittu jo yli kaksi
vuosikymmentä, ei niiden myrkyllisyyden mekanismia ole saatu
selville. Ryhmän voimakkaimmin vaikuttava johdos ja sen vuoksi
malliaineenakin käytetty 2,3,7,8-tetradioksiini eli TCDD sai
laajaa kansainvälistä huomiota Sevesossa Italiassa tapahtuneen
onnettomuuden yhteydessä 1976.
TCDD on koe-eläimillä karsinogeeninen, sikiötoksinen
sekä joillakin lajeilla teratogeeninen. Erikoisinta on sen äkillinen
myrkyllisyys. TCDD on esimerkiksi marsulle myrkyllisin tunnettu synteettinen
kemikaali. Sen tappava vaikutus ilmenee kuitenkin hitaasti, 1-6 viikon
kuluessa. Ennen kuolemaa eläimen paino voi vähentyä
jopa alle puoleen alkupainosta. Jos eläimelle annetaan suuri,
muttei tappava määrä TCDD:tä, sen paino jää
pysyvästi normaalia pienemmäksi. Lajien herkkyyserot TCDD:n
tappavalle vaikutukselle ovat poikkeuksellisen suuria, jopa yli 1
000-kertaisia.
Reseptori elimistössä
Varsin ainutlaatuista synteettiselle myrkylle on se, että elimistössä
on sitä varten spesifinen reseptori. Tämä TCDD- tai
Ah-reseptori on kehityshistoriallisesti hyvin vanha ja muistuttaa
jossakin määrin rakenteeltaan ja toiminnaltaan steroidireseptoreita.
TCDD lisää Ah-reseptorin välityksellä tiettyjen
sytokromi-P-450:n alatyyppien ja niihin liittyvien entsyymiaktiivisuuksien
määrää. Reseptorin osuus TCDD:n myrkkyvaikutuksiin
on sitä vastoin kiistanalainen.
Jo 1970-luvun alussa osoitettiin, että kahden sisäsiittoisen
hiirikannan herkkyys TCDD:n aiheuttamalle entsyymi-induktiolle eroaa
noin 10-kertaisesti. Molekyylibiologiset tutkimukset paljastivat pian,
että epäherkän hiirikannan Ah-reseptorit olivat TCDD:n
sitomiskyvyltään viallisia ja niiden lukumäärä
oli myös vähäisempi kuin herkällä kannalla.
Kun sama hiirikanta oli myös vähemmän herkkä TCDD:n
toksisille vaikutuksille, valtasi käsitys, että Ah-reseptorit
olivat tärkeimpiä TCDD:n toksisuuden määrääjiä.
TCDD häiritsee syömiskäyttäytymistä
1980-luvun lopulla kehitetty uusi rottamalli on kyseenalaistanut
Ah-reseptorien keskeisen roolin TCDD:n akuutin toksisuuden välittäjänä.
toisen palstan alkuun
|
|
Huolimatta tappovaikutuksen 1 000-kertaisesta herkkyyserosta,
entsyymi-induktio ilmeni kummassakin rottakannassa samoilla TCDD-annoksilla
ja likipitäen yhtä voimakkaana mitattiinpa aktiivisuus sitten
maksasta tai aivoista. Myöskään Ah-reseptorien pitoisuudessa
tai TCDD:n sitomiskyvyssä ei todettu eroa.
Selvin ero näkyi syömiskäyttäytymisessä sekä
aivojen serotoniiniaineenvaihdunnassa. Vaikka TCDD aiheutti alkuvaiheessa
ruokahaluttomuutta molemmilla kannoilla, epäherkät rotat alkoivat
syödä hyppäyksenomaisesti noin kahden viikon kuluttua,
kun taas herkät rotat söivät vähän ja niiden
painonlasku jatkui kunnes eläimet kuolivat. Kuitenkin myös
epäherkille eläimille jäi pysyviä, piileviä
häiriöitä ravinnonoton säätelyjärjestelmiin,
muun muassa ruoansulatuskanavasta peräisin olevien kylläisyyssignaalien
yliherkkyys. Nämä tulokset puhuvat vahvasti sen puolesta,
että TCDD:n kriittinen vaikutuskohta on syömiskäyttäytymisen
tai ruumiinpainon säätelyssä.
Ongelmallinen riskinarviointi
Uusi rottamalli on myös osoittanut, ettei dioksiinien riskinarviointi
ole niin yksinkertaista kuin on uskottu. Aikaisemman näkemyksen
mukaan kaikki dioksiinit ja muut halogenoidut aromaattiset hiilivedyt
saivat aikaan samat vaikutukset ja samalla mekanismilla, mutta eri annoksilla.
Äskettäiset tutkimukset kuitenkin paljastivat, että ero
rottakantojen välisessä herkkyydessä oli paljon vähäisempi
TCDD:tä runsaammin klooratuille dioksiineille, esimerkiksi hepta-dioksiinille
vain 5-10-kertainen. Vaikka hepta-dioksiinin suhteelliseksi myrkyllisyysarvoksi
TCDD:hen verrattuna on riskiarviolaskelmissa oletettu noin 0.01, tämä
johdos oli epäherkille rotille itse asiassa TCDD:tä toksisempaa!
Eri dioksiinijohdoksilla näyttääkin olevan erilaisia
toksisuusspektrejä, mikä kuitenkin saadaan esiin vain TCDD:n
tappovaikutusta hyvin kestävällä koe-eläimellä.
Toinen riskinarviointiin suoraan liittyvä, rottamallilla tehty
uusi havainto, koskee TCDD:n akuutin toksisuuden ja teratogeenisuuden
suhdetta. Hiljattain loppuunsaatettu teratogeenisuustutkimus osoitti
yllättäen kummankin rottakannan olevan käytännöllisesti
katsoen yhtä herkkiä TCDD:n sikiötoksisuudelle, joskin
teratogeeniset vaikutukset olivat erilaisia.
Ihminen lajina ilmeisesti kestää varsin hyvin TCDD:n välitöntä
myrkyllisyyttä. Rottamallilla saatujen kokemusten valossa epäherkkyys
ei välttämättä koske kaikkia TCDD:n haittavaikutuksia,
vaan kukin niistä on arvioitava erikseen. Koska ihmisen merkittävin
riski onnettomuutta lukuunottamatta liittyy lähinnä karsinogeenisuuteen,
on mielenkiintoista nähdä, millaisia tuloksia meneillään
oleva tuumoripromootiokoe rottamallilla antaa.
Raimo Pohjanvirta, KTL
|
