Endotoxinerna - nyckeln till alkoholleverskada?

Sambandet mellan befolkningens alkoholkonsumtion och antalet sjukdoms- och dödsfall i alkoholbetingad leverskada syns tydligast om man följer utvecklingen efter det att mellanölet blev fritt år 1969. Under de påföljande tio åren steg befolkningens alkoholkonsumtion från tre till över sex liter absolut alkohol per år. I huvudstadsområdet, där det konsumeras mera alkohol än i övriga delar av landet, dog år 1968 6,4 personer per hundratusen av levercirrhos. Tjugo år senare hade siffran stigit till 13,7 per hundratusen. Enligt statistiken var dödsfall i levercirrhos faktiskt vanligare i huvudstadsregionen än i Frankrike. Det är klart att leverskador och vården av dem belastar sjukvårdsväsendet och blir dyrt för samhället.

För att utveckla nya och bättre metoder att vårda och förebygga leverskada är det viktigt att förstå hur alkoholen skadar levern. Många alkoholisters levrar tål den nästan kontinuerliga närvaron av alkohol under tiotals år medan andras dukar under. Faktum är att fyra av fem alkoholister aldrig utvecklar levercirrhos utan dör av andra orsaker, trots att de dricker lika mycket alkohol. Allt tyder på att alkoholmolekylens närvaro, eller de processer, som dess nedbrytning i levern åstadkommer, inte nödvändigtvis behöver leda till skada. Den stora, fortfarande obesvarade, frågan är: vilka tilläggsfaktorer uppträder hos de människor som får alkoholleverskada?

Riskfaktorer

Finns det t.ex. genetiska faktorer, som ökar benägenheten hos vissa individer att utveckla leverskada ? Belägg för en sådan tanke finns i en amerikansk tvillingundersökning. Har levercellarna hos de individer, som utvecklar skada, en nedsatt förmåga att neutralisera alkoholförbränningens mellanprodukter? Djurförsök ger stöd åt en sådan tanke, men att verifiera detta hos alkoholister är besvärligt. Är dietens sammansättning kritisk ? Djurförsök visar att alkoholleverskada lättare utvecklas om djuren ges alkohol kombinerad med en diet rik på omättade fettsyror. En epidemiologisk studie, som visar att avvikelser från den på basis av totalkonsumtionen beräknade levercirrhosfrekvensen kan bero på dietens sammansättning, stöder de experimentella resultaten. I länder med högt intag av omättade fettsyror var nämligen levercirrhosfrekvensen högre än förväntad. Enligt denna teori skulle, paradoxalt nog, omättade fettsyror vara farliga för storkonsumentens lever, men samtidigt kunna skydda mot ateroskleros.

toisen palstan alkuun

Endotoxiner

Matsmältningskanalen innehåller en enorm mängd olika bakterier, som deltar i nedbrytningen och omvandlingen av födan. I tarmen förekommer rikligt med gram-negativa bakterier, vilka bl.a. karakteriseras av att deras cellhöljen innehåller lipopolysackarider. Dessa lipopolysackarider, som frigörs vid nedbrytnigen av gram-negativa bakterier, har visat sig vara synnerligen toxiska, vilket har gett dem epitetet endotoxiner. Om större mängder av endotoxiner läcker ut genom tarmväggen och hamnar i blodbanan, leder detta till sepsis, och i värsta fall till dödlig septisk chock. Tyska forskare påvisade redan för 20 år sedan förhöjda endotoxinnivåer hos vissa alkoholister. De föreslog att om alkoholmissbruket leder till skador i tarmväggen och läckage av endotoxiner, kunde detta bidra till utvecklingen av leverskada. Nya djurförsök stöder denna tanke. Hos råttor, som ges kroniskt så stora mängder alkohol, att det leder till patologiska leverförändringar, finner man förhöjda endotoxinnivåer i blodet. Om endotoxinnivåerna normaliseras genom att eliminera tarmens gram-negativa bakterier med specifika antibiotika, minskas alkoholens patologiska leverförändringar. Om man ger en akut dos av endotoxin åt alkoholiserade råttor, förvärras de patologiska förändringarna. På basen av dessa resultat är det dock än så länge svårt att med säkerhet fastställa om de förhöjda endotoxinnivåerna leder till, eller är en konsekvens av, leverförändringarna.

Leverns renhållningsceller ansträngs

Nya rön ger vid handen att leverns renhållningsceller, de s.k. Kupffercellerna, som tar upp och oskadliggör främmande partiklar och makromolekyler, är i en nyckelposition. Då Kupffercellerna slukar endotoxiner frigör de nämligen samtidigt signalmolekyler, s.k. cytokiner, som de egentliga levercellerna, hepatocyterna, reagerar för på ett sätt som gör att inflammatoriska förändringar lättare upstår.

På Folkhälsoinstitutets alkoholforskningsavdelning har man nyligen startat ett nytt projekt, som strävar till att klarlägga endotoxinernas roll som förvärrare av alkoholleverskada. En strategi är att med djurförsök, där råttor ges en kombination av stora mängder alkohol och låga doser av endotoxiner, efterlikna den kliniska situationen med alkoholister, som har nedsatt tarmväggsfunktion. Djurförsöken ger möjligheten att bl.a. i detalj undersöka hur endotoxinerna tas upp, och vilka cytokinförändringar korrelerar med de patologiska förändringarna. På så vis hoppas vi få stöd för vår hypotes att förhöjda endotoxinnivåer, som ett resultat av ökad tarmpermeabilitet, ökar risken för alkoholleverskada. Samtidigt har man startat kliniska undersökningar, som strävar till att fastställa om en förhöjd endotoxinnivå hos alkoholister, som ej ännu utvecklat leverskada, gör dem mera benägna att senare utveckla skada. Om ett sådant samband kan fastställas finns det utomordentliga möjligheter att utveckla förebyggande och vårdande åtgärder, som strävar till att minska tarmens lipopolysackaridmängder, eller till att reparera tarmväggen. Vi räknar med att ha ett preliminärt svar på frågan inom 2-3 år.

Kai O. Lindros, KTL

(09) 133 2709, kai.lindros@ktl.fi