Geenikartoitusmenetelmien kehitystyötä

Geneettinen kartoitus eli (aiheuttaja-, alttius- tai suoja-)geenien paikantaminen kromosomistossa ilman tarkempaa taudin etiologian tuntemista, on tärkeä osa perinnöllisten sairauksien tutkimusta. Paikantamisen apuna geneettisten markkereiden (eli merkkigeenien) periytymistä voidaan seurata perheissä, joissa sairautta ilmenee.

Geneettisten markkereiden käyttö onkin ollut menestyksekästä monogeenisiä mendelistisesti periytyviä sairauksia tutkittaessa. Ongelmia aiheutuu, kun taudin periytymismalli ei ole näin yksinkertainen, vaan ilmiasuun vaikuttavat monet eri geneettiset ja ympäristölliset altisteet ja tekijät. Näitä sairauksia kutsutaan kompleksisiksi. Eräs kompleksisuuden muoto on perinnöllinen heterogeenisuus, millä tarkoitetaan sitä, että saman taudin voivat aiheuttaa (tai siihen altistaa) eri geenit eri perheissä. Tilastolliset menetelmät ovat laajalti käytössä mendelististen sairauksien geneettiseen kartoitukseen. Sitä vastoin kompleksisten tautien osalta geneettinen kartoitus ja tilastollisten menetelmien kehitystyö ovat vasta alkusuoralla.

Ihmis- ja kasvigeenit samassa selvityksessä

Tilastollisia menetelmiä kompleksitauteihin vaikuttavien geenien paikantamiseksi kromosomistossa kehitettäessä tavoitteena on tuottaa menetelmiä, jotka voisivat mahdollisimman tehokkaasti hyödyntää kerättyä aineistoa sairauden ilmiasusta, markkerimittauksista ja perheiden sukuhistoriasta. Työ on läheisessä yhteydessä Oulun yliopiston biologian laitoksella tehtävän kasvitutkimuksen kanssa. Menetelmällisesti ihmis- ja kasvigeenien paikallistaminen ei ole niin kaukana toisistaan kuin saattaisi luulla, ja kasvien sukusiittoisten linjojen risteytysasetelmalle kehitetty menetelmä toimii myös hiirelle. Hiirilinjoilla, joille on indusoitu jokin ihmisen tautia muistuttava vastin, voidaan tarkempi analyysi rajoittaa homologisiin kromosomisegmentteihin. Parhaassa tapauksessa säästetään paljon vaivaa ja resursseja.

toisen palstan alkuun

Suomalaisuus hyödynnetään

Työvälineinä käytetään Bayesiläisiä hierarkisia malleja, jotka mahdollistavat hyvin monimutkaisten riippuvuusrakenteiden kuvailun ja tarjoavat sopivan kehikon puuttuvan tiedon systemaattiseen käsittelyyn. Lisäksi näille malleille on ominaista, ettei tuntemattomia suureita, kuten penetranssi-parametreja (penetranssilla tarkoitetaan ilmiasun ja genotyypin välistä suhdetta) tai alttiusgeenien lukumäärää tarvitse olettaa ennalta tunnetuiksi. Ne voidaan asettaa osaksi mallin tuntemattomia muuttujia, jotka estimoidaan muiden malliparametrien kanssa samanaikaisesti.

Geeneettisten kartoitusmenetelmien kehittämisen tavoitteena on hyödyntää suomalaisten erityinen populaatiohistoria. Geneettinen homogeenisuus näkyy kromosomeissa tavallista leveämpinä haplotyyppi-kaistaleina, jotka ovat osalle yksilöitä yhteisiä. Tämä suomalaisten aineistojen erityispiirre antaa tutkijoille selkeän etulyöntiaseman. Menetelmille on myös erityistä etua, jos taudin fenotyyppi-tieto tai siihen läheisesti liittyvä suure on jatkuva-asteikollinen. Tällainen määrällinen fenotyyppi-mittaus on informatiivisempi kuin pelkkä tauti/ei tautia luokitus. Se tuo tilastolliseen analyysiin tervetullutta lisävoimaa siinäkin tapauksessa, että jatkuva-asteikolliseen suureeseen liittyy tiettyä mittauksellista epätarkkuutta. Fenotyyppi-informaation vaihtelevuuden hyödyntämiseen kannattaa keskittyä silloinkin, kun saatavilla on karkea useampiluokkainen jaottelu esimerkiksi sairauden vaikeusasteen mukaan.

Lääketieteellisen genetiikan asiantuntemus Suomessa on huippuluokkaa ja aineistomme ovat poikkeuksellisen hienot. Jotta tämä erikoisasema voitaisiin hyödyntää mahdollisimman tehokkaasti, geenikartoituksessa tarvittavien tilastollisten menetelmien tulisi myös olla parhaita mahdollisia.

Mikko Sillanpää, Rolf Nevanlinna -instituutti

(09) 1912 2764, mikko.sillanpaa@rni.helsinki.fi

Pekka Uimari, Rolf Nevanlinna -instituutti

(09) 1912 2781, pekka.uimari@rni.helsinki.fi