Geenihoidolla on jo mahdollisuuksia

Geenihoito eli sairauksien hoito tai ehkäisy geeninsiirron avulla on ollut laajan innostuksen ja tutkimuksen kohteena kymmenen vuoden ajan. Tänä aikana on myös siirrytty laboratoriokokeista ensimmäisiin kliinisiin kokeisiin. Turhautumisen vuosista on päästy askelittain eteenpäin.

Geenihoidossa on kaksi erilaista vaihtoehtoa: 1) Ex vivo -geenihoidossa potilaasta otetaan kudospala biopsialla ja haluttu geeni siirretään soluihin laboratoriotekniikoita käyttäen. Uuden geenin saaneet solut siirretään sitten takaisin potilaaseen. Tämä vaihtoehto sopii vain osaan kudoksia, kuten iho, verisolut tai maksa. 2) In vivo -geenihoidossa geeni siirretään suoraan potilaaseen geeninsiirtovektorin avulla. Tähän vaihtoehtoon on pyritty, sen toteuttaminen nykykeinoin ei vain ole vielä kovin tehokasta.

Geenin kulku soluihin

Geenihoidon onnistumisen edellytyksenä on geenin tehokas siirtyminen soluihin. Useimmiten on apuna käytetty viruksia, sillä niillä on luonnostaan kyky siirtää geneettistä materiaalia solusta toiseen. Yleisimmin käytettyjä ovat olleet retrovirus, adenovirus ja adeno-assosioitunut virus (AAV). Geeninsiirtoa varten virusvektori pyritään muutamaan sellaiseksi, että se kuljettaa oman geneettisen materiaalinsa sijasta vain haluttua "hoitogeeniä" soluihin. Retrovirusvektorin kehityksessä on onnistuttu hyvin, ja kohdesoluihin integroituu halutun geenin ja sen säätelyalueen lisäksi vain vähäisiä lisäosia. Ongelmana on ollut tarvittavien virusvektorimäärien tuottaminen sekä ennen kaikkea se, että retrovirukset kykenevät infektoimaan vain jakautuvia soluja. Suurin osa aikuisen ihmisen soluista on enimmän aikaa jakautumattomassa tilassa ja niihin retrovirus ei kykene geeniä kuljettamaan. Retroviruksia on myös onnistuttu muokkaamaan siten, että niiden pintaproteiineja on vaihdettu ja saatu ne infektoimaan myös jakautumattomia soluja. Uusilla tekniikoilla on onnistuttu myös estämään virusvektorin muuttuminen takaisin alkuperäiseen virusmuotoonsa.

Alkuvuosien suuren innostuksen jälkeen retrovirusvektorien kehityksessä on ilmennyt kuitenkin useita hidastavia tekijöitä, ja näyttää siltä, että mitä enemmän retrovirusta muokataan, sitä huonompia viruksia syntyy. Retrovirukset ovat kuitenkin lupaavia esim. luuytimen soluihin kohdistuneessa geenihoidossa. Retrovirusten ryhmästä lentivirukset, kuten HIV, kykenevät infektoimaan myös jakautumattomia soluja, mutta HIV:n liittyvät vaarat ja pelot ovat kuitenkin estäneet niiden käytön muissa kuin HIV:n hoitokokeissa.

Adenovirukset

Adenovirusvektoreita on jo vuosien ajan kehitetty retrovirusvektoreita täydentävinä vaihtoehtoina, sillä ne kykenevät infektoimaan jakautumattomia

toisen palstan alkuun

soluja. Niiden ongelmana on kuitenkin ollut geeniekspression lyhyt kesto sekä viruksen aiheuttamat vakavat tulehdusreaktiot potilaissa. Adenovirusvektoreina käytetyistä valmisteista ei ole pystytty poistamaan riittävästi adenoviruksen omia geenejä. Erityisesti adenoviruksen sytotoksisuutta ja tulehdusta aiheuttavia geenejä (E2 ja E4) on yritetty poistaa rekombinanttiviruksista, mutta vaillinaisen viruksen avulla siirretyt geenit eivät uudessa isännässä toimi kunnolla. Adenovirusvektoreiden valmistuksen etuna on ollut se, että niitä voidaan tuottaa riittäviä määriä in vivo -geenihoitokokeiden suorittamiseen ihmisillä ja eläimillä.

AAV korvaa adenon

Adenovirusvektoria korvaamaan on tulossa nk. AAV-vektori, joka on alustavissa kokeissa osoittautunut erittäin lupaavaksi. Tämän vektorin ainutlaatuinen ominaisuus on, että se toimii kohdennetussa geeninsiirrossa. AAV itse integroituu kromosomiin 19, mutta vektorin avulla on onnistuttu tekemään kohdennettu geeninsiirto, jossa geenipala on integroitunut homologisen rekombinaation avulla oikeaan paikkaansa kromosomissa. Tällainen kohdennettu geeninsiirto on ollut kaikkien tutkijoiden unelma, sillä näin voidaan välttää muiden geenien rikkoutuminen, mikä on vaarana sattumanvaraisessa integraatiossa.

Liposomikomplekseja tai DNA:n suoraa antoa kudoksiin on käytetty virusvektoreita vähemmän. Ne eivät sovi perinnöllisten tautien tai sydän- ja verisuonitautien hoitoon, joissa edellytetään geenin pitkäaikaista ilmentymistä. DNA:n suoraa siirtoa on käytetty rokotteissa sekä syövän hoidossa, joissa kummassakin tapauksessa riittää lyhytaikainen geenin ilmentyminen.

Turhautumisesta toivoon

Geenihoidon kehitys ei ole sujunut aivan odotetulla tavalla. Kymmenen vuotta sitten luultiin, että toimiva valmiste saadaan käyttöön muutamassa vuodessa. Vektorien kehityksessä ilmenneet ongelmat ovat turhauttaneet, ja välivuosina on jouduttu palaamaan kliinisistä kokeista takaisin biologisten perusilmiöiden tutkimiseen. Nyt vuoden sisällä toivo on taas herännyt, lähinnä kohdennetun geeninsiirron onnistumisen jälkeen. Lisäksi on ymmärretty, että aina ei välttämättä tarvitse viedä uutta geeniä toimimattoman tilalle, vaan geeniä voidaan myös hoitaa kemiallisesti tai entsymaattisesti. DNA:ssa olevia emäsmuutoksia voidaan korjata myös solutasolla, mistä vuoden sisällä ensimmäiset julkaisut ovat ilmestyneet.

Anu Jalanko, KTL
(09) 4744 8392, anu.jalanko@ktl.fi