Väitöskirja-artikkeli: Lihavuudelle altistavat geenit

 

Väitöskirja-artikkeli:

Lihavuudelle altistavat geenit
 

Miina Öhman, LT
miina@umich.edu
 
Vuonna 1995 alkoi KTL:n Lääketieteellisen molekyyligenetiikan osaston ja HYKS:n yhteistyöprojektina lihavuudelle altistavien geenien kartoitus suomalaisväestössä. Yhteistyökumppaneina erityisesti potilasmateriaalin hankinnassa olivat Peijaksen sairaala ja HY:n Kansanterveystieteenlaitos. Puoli vuotta aiemmin tiedemaailmaa oli säväyttänyt raportti ob/ob-hiiristä kloonaatusta leptiini-geenistä, ja tämän uuden kylläisyyshormonin identifioinnista myös ihmisellä. Tästä raportista alkoi uusi aikakausi lihavuuden geenitaustan ja molekyylipatogeneesin selvittämisessä. 

Lihavuus on maailmanlaajuisesti lisääntyvä terveysriski, johon liittyviin terveysvaikutuksiin lukeutuu lisääntyneen kuolleisuuden lisäksi suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin (esim. verenpainetauti ja korkea kolesteroli), aikuistyypin sokeritautiin, nivelrikkoon, tiettyihin syöpiin, laskimotukoksiin, uniapneaan sekä masennukseen.

Lihavuus määritellään tarkasti ottaen tilaksi, jossa kehon paino tai rasvakudoksen ylimäärä on niin suuri, että se on terveydelle haitallista. Yksinkertaistaen lihavuus syntyy, kun energian saanti on suurempaa kuin sen kulutus. Maailman Terveysjärjestö käyttää lihavuuden määritelmässä apuna yleisesti tunnettua painoindeksiä (body-mass index = BMI, paino jaettuna pituuden neliöllä). Tässä tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden painoindeksi oli vähintään 30 kg/m2, eli he olivat määritelmän mukaan lihavia. Esimerkkinä voidaan sanoa, että henkilön, jonka pituus on 170 cm ja paino 87 kg, painoindeksi on 30 kg/m2. 

Merkittävä osa kansantalouden terveyskuluista liittyy suorasti tai epäsuorasti lihavuuteen ja sen liitännäissairauksiin. Useissa Euroopan maissa ja Yhdysvalloissa on päädytty arvioihin, että 2-5% terveydenhuollon kokonaiskuluista johtuisi pelkästään lihavuudesta (Suomessa vuonna 1997 2.1 miljardia markkaa, USAssa vuonna 1995 70 miljardia dollaria). Mikäli lihavuutta voitaisiin ennaltaehkäistä, voisi näistä kuluista säästää merkittävän osan.

Lihavuus lisääntyy

Lihavuuden prevalenssi eli esiintyvyys on lisääntynyt viimeisten 20 vuoden aikana joka puolella maapalloa, myös alkuperäiskansojen keskuudessa, joissa länsimainen kulttuuri on muuttanut elintapoja. Lihavuus on lisääntynyt jokaisessa sosiaaliluokassa ja ikäryhmässä; lapset ja nuoretkin ovat lihavampia kuin ennen. 1990-luvun puolivälissä suomalaisesta aikuisväestöstä 19% oli lihavia (BMI > 30 kg/m2) ja yli puolet ylipainoisia (BMI > 25 kg/m2). Nämä luvut ovat hyvin lähellä Yhdysvaltojen vastaavia lukuja, ja Suomella onkin kyseenalainen kunnia lukeutua Euroopan lihavimpiin kansakuntiin  Skandinaviassa johtoasemamme on ehdoton.

Mistä tämä globaalinen lihavuusepidemia sitten johtuu? Meidän geenimmehän ovat edelleen samat kuin sota-aikanakin, pelkästään niitä ei siis voi syyttää. Ympäristötekijät ovatkin merkittävä syy: nykypäivänä ruokaa on helposti saatavilla ja monien elintarvikkeden energiatiheys on suuri: ne sisältävät paljon rasvaa ja sokeria. Lisäksi vähäinen liikunta ja motoristen apuvälineiden käyttö ovat vähentäneet arkipäivän energiankulutusta. 

Geeneillä on merkitystä

Selittävätkö geenit lihavuutta ollenkaan? Lihavuuden perinnöllisyyden puolesta puhuu mm. se, että lihavuutta esiintyy perheittäin  tosin tämä voi johtua myös pelkästään jaetuista ympäristötekijöistä, kuten perheen ruokailutavoista. Kaksos- ja adoptiotutkimuksilla on kuitenkin voitu osoittaa, että huomattava osa lihavuudesta selittyy perintötekijöillä: arviot perimän osuudesta vaihtelevat 30:sta jopa 80 prosenttiin. Eläinmallit, joissa spontaani mutaatio aiheuttaa lihavuutta ja periytyy jälkeläisille, osoittavat geneettisten tekijöiden osuuden selkeästi. Ihmisellä on myös olemassa joukko synnynnäisiä oireyhtymiä, joissa lihavuus on osa oirekuvaa, muttei kuitenkaan merkittävin piirre. Vaikeuksia lihavuuden periytyvyyden määrittämiseen tuo se, että tämän  kuten muidenkaan monitekijäisten tautien - periytymismallia ei tunneta. Se ei siis periydy selkeiden Mendelin sääntöjen mukaan vallitsevasti tai peittyvästi, vaan jotain tältä väliltä. Tämän vuoksi myös nykyisten statististen analyysien laskumallitkaan eivät ole ongelmattomia.

Geneettiset osatekijät siis altistavat taudille, ja nämä tekijät voivat vaikuttaa enemmän tai vähemmän. Myös monen geenin yhteisvaikutus voi olla ratkaisevaa, ja eri geenit voivat vaikuttaa ihmisen eri ikäkausina eri tavoin. Ympäristön vaikutus on suuri lihavuuden synnyssä: elintavat, kulttuurilliset ja psykososiaaliset tekijät ovat tärkeitä. Ympäristötekijöihin lukeutuvat myös mm. sikiöaikaiset olosuhteet sekä aika ja sattuma, joiden vaikutusta taudin kehitykseen on vaikea arvioida.

Monta geeniehdokasta

Tässä projektissa tarkoituksena oli löytää suomalaisväestön perimästä lihavuudelle altistavia geenilokuksia. Tutkimuksen perusaineistona käytettiin 100 lihavaa sisarusparia, jotka oli kerätty joko sairaaloiden laihdutusryhmistä tai Suomen Kaksosrekisterin kautta. Ensimmäiseksi analysoimme hiirimalleilla aiemmin tunnistettuja lihavuusgeenejä. Leptiiniä tarkasteltiin aluksi, ja sen jälkeen muita ehdokasgeenejä: leptiinireseptoria, tubbya, agouti-signaling proteiinia, irtikytkijäproteiini- 2:a ja 3:a sekä melanokortiini 4-reseptoria. Koko genomin kartoitus suoritettiin käyttäen 374 geenimerkkiä.

Tutkimuksessa löydettiin ensin kytkentä kromosomiin 18, alueelle jolla sijaitsee vahva ehdokasgeeni, melanokortiini 4-reseptori. Genominkartoituksessa tämä kytkentä voitiin jälleen todeta, ja sen lisäksi löytyi merkittävä kytkentä X-kromosomin alueelle, jolla sijaitsee myös tunnettu ehdokasgeeni, serotoniini 2C-reseptori.

Lääke tulee - joskus

Mitä hyötyä potilaalle sitten on lihavuudelle altistavien geenilokusten kartoituksesta? Lääketieteellinen perustutkimus pyrkii selvittämään tautien syntyä molekyylitasolla. Lihavuuden syntymekanismien selvittäminen tuo merkittävää tietoa rasvakudoksen metaboliasta, energia-aineenvaihdunnasta sekä kylläisyyden ja syömiskäyttäytymisen säätelystä. On erittäin tärkeää kehittää lihavuuden ennaltaehkäisyyn ja hoitoon lääkkeitä, koska lihavuuden vähenemisestä seuraa kansantaloudellisesti merkittäviä etuja, kun lihavuuteen liittyvät sairaudet ja kuolleisuus vähenevät. 

Tie geenistä lääkehoitoon on kuitenkin pitkä, yleensä 6 - 12 vuotta. Ensimmäiseksi pitää löytää geeni ja kloonata se. Meidän tutkimuksemme oli juuri tätä vaihetta, eli geenin kartoittamista perimästä. Spesifinen geenitesti voidaan kehittää tämän vaiheen jälkeen. Seuraavaksi geenin toimintaa pitää selvittää koeputkessa ja soluissa. Tämän jälkeen voidaan alkaa kehitellä varsinaista täsmälääkettä, jonka vaikutusta testataan ensimmäiseksi eläimillä. Ihmiskokeisiin päästään usean vuoden jälkeen, ja kliinisissäkin testeissä on kolme eri vaihetta ennen kuin lopullinen hyväksyntä myynnille voidaan antaa. 

Tällä hetkellä parasta ehkäisyä ja hoitoa lihavuuteen tarjoavat vielä perinteiset menetelmät, eli energian saannin vähentäminen ja energian kulutuksen lisääminen.

 
Lehden aineistoa lainattaessa lähde on aina mainittava.
Takaisin sisällysluetteloon