Rasva ja tulehdus: ateroskleroositutkijat selvittävät rasva-aineenvaihdunnan säätelyä
Rasva ja tulehdus: ateroskleroositutkijat selvittävät rasva-aineenvaihdunnan säätelyä
Kolesteroli on soluille välttämätön raaka-aine, josta ne jalostavat tärkeitä viestimolekyylejä ja jota ne käyttävät kalvojensa rakennusaineena. Tieto rasva-aineenvaihdunnan monimutkaisesta säätelystä tarkentuu jatkuvasti ja samalla myös käsitys valtimonkovettumistaudin, ateroskleroosin, syistä. Hiljattain on saatu uutta näyttöä siitä, että rasva-aineenvaihdunnan häiriön lisäksi taudin syntyyn voi vaikuttaa myös tulehdus.
Kansanterveyslaitoksen Sydän- ja verisuonitautien molekyylibiologian tutkimusyksikkö selvittää sydän- ja verisuonitaudin sairastuvuuden riskitekijöitä ja niiden toimintamekanismeja. Yksikkö tutkii rasva-aineenvaihduntaa ja sen häiriötiloja tavoitteenaan löytää keinoja ehkäistä ennalta tärkeintä suomalaista kansantautia väestötasolla.Dosentti Matti Jauhiaisen ryhmä tutkii hyvän HDL-kolesterolin ominaisuuksia. Ryhmä on löytänyt HDL:n aineenvaihduntaan vaikuttavan kiinnostavan proteiinin, fosfolipidinsiirtäjäproteiinin (PLTP), jonka roolista HDL:n aineenvaihdunnassa on juuri valmistunut Minna Jäniksen väitöskirja.
- Olemme jo pitkään tienneet, että PLTP on tärkeä HDL:n aineenvaihdunnassa siksi, että se pystyy muodostamaan pienikokoisia HDL-partikkeleita, jotka poimivat verisuoniin kertynyttä, pääasiallisesti LDL-hiukkasista peräisin olevaa kolesterolia. Koholla oleva LDL-kolesteroli on eräs tärkeimmistä ateroskleroosin riskitekijöistä. Ravinnon kautta saatu rasva hajotetaan verenkierrossa lipoproteiinilipaasin avulla. Kun ison rasvapallon ytimessä oleva triglyseridi on hajotettu, jää jäljelle sen ruttuinen fosfolipideistä koostuva kuoriosa. PLTP siirtää kuoren fosfolipidit HDL:ään ja säätelee näin osaltaan verenkierron HDL-tasoja. Mikä kummallista, verenkierrossa on sekä aktiivista että matala-aktiivista PLTP:tä, selittää Jauhiainen.
PLTP näyttäisi olevan paikalla kaikkialla missä on rasvaa. Eniten sitä on maksassa, joka todennäköisesti tuottaa suurimman osan PLTP:stä verenkiertoon, mutta proteiinia tuotetaan myös keuhkoissa, munasarjoissa, kateenkorvassa ja istukassa. Jauhiaisen ryhmä on hiljattain löytänyt aktiivista PLTP-proteiinia myös kyynelnesteestä.
PLTP on ristiriitainen proteiini, sillä se näyttäisi toisaalta altistavan toisaalta suojaavan ateroskleroosilta. Voi olla, että PLTP:n vaikutus riippuu siitä, missä määrin se sijaitsee verenkierrossa tai kudoksessa, esimerkiksi verisuonten seinämien monosyytti-makrofageissa. Juuri nämä makrofagit ovat ateroskleroosin alku, sillä ne syövät rajattomasti verenkierrosta tulevaa LDL:n kuljettamaa kolesterolia ja paisuvat lopulta kolesterolia sisältäviksi vaahtosoluiksi.
Minna Jäniksen työssä selvitettiin myös PLTP:n yhteyttä apolipoproteiini E:hen ja veren glukoositasoihin laajassa Terveys 2000 -tutkimuksen näyteaineistossa.
- Triglyseridien määrän VLDL:ssä on osoitettu olevan koholla diabeteksessa. Tiedämme, että PLTP-aktiivisuus on yhteydessä triglyseriditasoihin, mutta emme ole vielä selvillä miten.
PLTP ja tutkimushaasteet
PLTP:in yhteyttä apolipoproteiini E:hen Jauhiainen pitää äärimmäisen kiinnostavana. Yhdysvaltalaiset tutkijat ovat osoittaneet PLTP:tä syntyvän aivojen astrosyyteissä. Alzheimer-potilailta peräisin olevissa astrosyyttiviljelmissä PLTP-tasot poikkeavat normaaleista. Aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että apoE:n polymorfisista muodoista nimenomaan E4 liittyy Alzheimerin tautiin.- Minna Jäniksen väitöskirjan perusteella tiedämme, että apoE pystyy aktivoimaan matala-aktiivista PLTP-proteiinia riippumatta siitä onko se muotoa 2, 3 vai 4. On jännittävää ajatella, että PLTP ja apoE voisivat olla aivoissa vuorovaikutuksessa.
- Toinen kiinnostava tutkimuskohde on PLTP:n mahdollinen yhteys keuhkoissa syntyvään surfaktanttiin. Tiedämme, että PLTP:tä syntyy keuhkojen alveolaari-tyyppi 2 soluissa. Koska surfaktantti sisältää paljon fosfolipidiä, on mahdollista, että PLTP osallistuu joko surfaktantin biosynteesiin tai kuljetukseen.
Tulehdus ateroskleroosin synnyssä
Klamydia pneumoniae -bakteerin yhteys sydäninfarktiin osoitettiin epidemiologisissa tutkimuksissa jo yli 20 vuotta sitten. Suomalaisista tutkijoista erityisesti professorit Pekka Saikku ja Maija Leinonen ovat olleet ansioituneita tien näyttäjiä. Terttu Tiirolan väitöstyö syntyi hedelmällisessä yhteisohjauksessa Pekan ja Maijan kanssa, Matti Jauhiainen kertoo.- Infektion rooli ateroskleroosin synnyssä on ollut hyvin kiistelty, sillä yritykset hoitaa potilaita antibiooteilla ovat epäonnistuneet. Näyttöä klamydia-infektion yhteydestä ateroskleroosiin on kuitenkin kertynyt usealta suunnalta. Infektion on osoitettu vaikuttavan HDL:n ominaisuuksiin ja muuttavan verenkierron rasvajakaumaa valtimonkovettumistautia edistävään suuntaan. Kyseessä voi olla monitekijäinen tauti, jonka syntyyn vaikuttavat rasva ja tulehdus kumpikin omalla tavallaan, pohtii Jauhiainen.
Tutkimusryhmä on hiljattain saanut hiirikokeissa tuloksia, jotka vahvistavat klamydian roolia ateroskleroosin riskitekijänä. Vaikka hiirellä on luontaisesti korkea HDL ja se vastustaa ateroskleroosia, nähtiin Terttu Tiirolan väitöstyössä klamydia-infektion vaikuttavan myös normaalin hiiren rasva-aineenvaihduntaan. Muualla tehdyissä kokeissa, joissa hiiret on muokattu geenin poistoilla rasva-aineenvaihdunnaltaan enemmän ihmisen kaltaiseksi, klamydian on nähty lisäävään ateroskleroottisten vaurioiden määrää verisuonissa.
Terttu Tiirola kehitti osana väitöskirjatyötään klamydian diagnostiikkaan menetelmän, jolla bakteerin endotoksiini, ns. lipopolysakkaridi, voidaan spesifisesti todeta plasmasta, seerumista, tai aivo-selkäydinnesteestä. Menetelmällä selvitettiin akuutin sepelvaltimotautikohtauksen vuoksi sairaalaan joutuneita potilaiden klamydia-kantajuutta.
- Heti akuutin sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen potilaiden klamydia endotoksiinipitoisuus ja infektiota osoittavan CPR:n pitoisuus olivat selvästi suurentuneet. Määrät laskivat myös tasaisesti kohtauksen jälkeen. Todennäköisesti kohonnut klamydiaendotoksiinin määrä veressä johtuu siitä, että verisuonen seinämässä piilossa muhinut bakteeri on päässyt plakin revetessä vereen. Huonot hoitotulokset antibiootilla voivat selittyä sillä, ettei lääke tehoa piilevään bakteerin, pohtii Jauhiainen.
Ateroskleroosiin liittyy aina voimakas paikallinen tulehdus riippumatta siitä, onko mukana klamydia. Verisuonen seinämän syöjäsolut, makrofagit, ahmivat erityisesti hapettunutta LDL-kolesterolia ja viestivät ympäröivälle kudokselle, että paikalla on taudinaiheuttaja. Klamydia saattaa pahentaa tulehdusta entisestään. Toisaalta sekä klamydiatulehdus että ateroskleroosi ilman klamydiaa voivat olla täysin oireettomia ja niin paikallisia, etteivät ne nosta tulehdusta herkästi osoittavaa indikaattoria, CRP:tä.
Klamydian lisäksi myös hampaiden kiinnityskudosten tulehdus, parodontiitti, on liitetty ateroskleroosiin. Jatkotutkimuksissa etsitään ateroskleroosin yhteyttä parodontiittibakteereihin ja klamydiaan sekä yhdessä että erikseen yhteistyössä dosentti Pirkko Pussisen kanssa.
Mihin kolesterolia tarvitaan?
Solua ympäröivä kalvo on hyvin mutkikas rakenne, jonka avulla solu aistii ympäristöstä tulevaa tietoa, ottaa sisään ulkopuolelta tulevia aineita ja erittää ulos molekyylejä. Kolesterolilla on tärkeä tehtävä sen varmistamisessa, että kalvojen läpäisevyysominaisuudet ovat oikeat ja että kalvon järjestyminen toiminnallisiksi alayksiköiksi, mikrodomeeneiksi, tapahtuu oikealla tavalla. Solukalvon mikrodomeenit vaikuttavat keskeisellä tavalla solun vuorovaikutukseen ympäristönsä kanssa.Kolesterolilla on nykyisen käsityksen mukaan tärkeitä rooleja myös solun sisäisessä kuljetusjärjestelmässä eli kalvoliikenteessä, ja sitä käytetään steroidihormonien ja sappihappojen synteesin lähtöaineena. Suurin osa soluista ottaa sisäänsä vain tarvitsemansa määrän kolesterolia ja siksi ylimääräinen jää verenkiertoon.
Dosentti Vesa Olkkosen ryhmä tutkii solunsisäisiä rasva-aineenvaihdunnan säätelijöitä.
- Solussa kolesterolista muokataan hapettuneita kolesterolijohdannaisia, oksysteroleja, joita solu käyttää mm. omaan viestintäänsä. Ryhmämme on löytänyt joukon proteiineja, jotka sitovat oksysteroleja ja säätelevät monia solun eri toimintoja. Näitä ORP-proteiineja koodaavia geenejä on ihmisellä 12. Marie Johansson tutki väitöskirjassaan sitä, miten ORP1 säätelee solun kalvoliikennettä ja nimenomaan endosyyttisen reitin toimintaa.
Olkkosen ryhmän viimeisimmät tulokset osoittavat, että eräät ORP-perheen jäsenet toimivat myös itse kolesteroliaineenvaihdunnan säätelijöinä. Siten ne vaikuttavat siihen, miten kolesterolia tehdään ja miten sitä saadaan poistettua soluista. Se lisäksi ORP:t näyttävät vaikuttavan triglyseridiaineenvaihduntaan, solun sisäiseen kalvoliikenteeseen ja useisiin solun viestintä- eli signallointiprosesseihin.
- Tavoitteenamme on selvittää ORP:ien yhteys ateroskleroosiin. Alustava näyttö tästä on jo saatu, sillä eräitä proteiiniperheen jäseniä näyttäisi muodostuvan tavallista enemmän tulehdussoluissa ja ateroskleroottisissa vaurioissa. Olemme itse asiassa hiljattain osoittaneet, että erään perheen jäsenen ylituotto lisää hiirimallissa ateroskleroottisten vaurioiden muodostumista. Mietimme, voitaisiinko joitakin näissä vaurioissa tapahtuvista haitallisista ilmiöistä tulevaisuudessa ehkäistä lääkkeillä, jotka vaikuttavat ORP:ien ilmentymiseen tai aktiivisuuteen.
Toistaiseksi tehokkain keino vaikuttaa rasva-aineenvaihduntaan ovat olleet LDL-kolesterolin määrää veressä laskevat statiinilääkkeet. Tehokkaita lääkkeellisiä keinoja nostaa hyvän HDL:n määrää ei vielä ole keksitty. Parhaiten sitä nostaa Jauhiaisen ja Olkkosen mukaan hengästyttävä liikunta. Näyttö tehosta on saatu useista tutkimuksista.
Jänis, Minna. The high- and low-activity forms of human plasma phospholipid transfer protein (PLTP) [Ihmisen verenkierron fosfolipidin siirtäjäproteiinin (PLTP) aktiivinen ja matala-aktiivinen muoto]. Kansanterveyslaitoksen julkaisusarja A12/2006 ISBN 951-740-636-3.
Tiirola Terttu. Keuhkoklamydiainfektion vaikutukset inflammaatioon ja rasvaparametreihin ihmisissä ja hiirissä. Kansanterveyslaitoksen julkaisuja, A14/2006 ISBN 951-740-657-6.
Johansson Marie. ORP1L, uusi Rab7-GTPaasin efektori ja myöhäisten endosomien toiminnan säätelijä. Kansanterveyslaitoksen julkaisuja, A7/2006 ISBN 951-740-614-2.
Dosentit Matti Jauhiainen (vas.) ja Vesa Olkkonen tutkivat rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä.