Juveniili neuronaalinen seroidi-lipofuskinoosi (JNCL, Battenin tauti) on peittyvästi periytyvä lysosomaalinen kertymätauti, jonka tyypillisiä piirteitä ovat etenevä keskushermoston hermosolujen rappeuma. JNCL johtuu virheistä CLN3-geenissä, mutta vastaavan CLN3-proteiinin toiminta ja JNCL-taudin syntymekanismit ovat tuntemattomia. Väitöskirjaprojektin tavoitteena oli valottaa JNCL-taudin solu- ja molekyylitason tautimekanismeja erilaisissa solumalleissa. Työssä kuvailtiin ensimmäistä kertaa hiiren Cln3-proteiinin paikantumista aivoissa ja hermosoluissa.
Cln3 paikantui kudostasolla hermosoluihin ja hermosoluissa presynaptiselle alueelle, synaptosomiin, mutta ei varsinaisiin synaptisiin vesikkeleihin. Kokeet CLN3-puutteisilla soluilla osoittivat solutason häiriön endosyyttisessä kalvoliikenteessä ja yhdistivät CLN3-proteiinin solun mikrotubulus-tukirankaan. JNCL-taudissa tärkeitä metaboliareittejä tutkittiin vertailemalla geeni-ilmentymistä poistogeenisen Cln3-/- hiiren hermosoluissa ja normaaleissa kontrolleissa. Löydökset viittasivat lievään alentumaan mitokondrion hengitysketjun toiminnassa ja poikkeavuuteen solun tukirangassa. Lisäksi havaittiin häiriö kalsiumvälitteisen hermoimpulssin säätelyssä. Nämä solunsisäiset metaboliareitit liittyvät toisiinsa, ja niiden yhtäaikainen toimintahäiriö voi johtaa hermosolujen rappeumamekanismien aktivoitumiseen.
Tulokset viittaavat siihen, että CLN3 todennäköisesti toimii endosyyttisissä vesikkeleissä hermosolujen presynaptisella alueella, mahdollisesti osallistuen kalsiumvälitteisen hermoimpulssin säätelyyn. Tutkimuksessa saatu lisätieto auttaa ymmärtämään entistä paremmin rappeumasairauksien syntymekanismeja.
Luiro Kaisu
Molecular and cellular mechanisms behind Juvenile Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis (JNCL, Batten disease).
JNCL-taudin (juveniili neuronaalinen seroidi-liposfuskinoosi, Battenin tauti) molekyyli- ja solutason tautimekanismit.
Kansanterveyslaitoksen julkaisuja A4/2006. ISBN 951-740-604-5
Meckelin oireyhtymä on sikiön vakava kehityshäiriö, joka johtaa kuolemaan joko sikiövaiheessa tai heti syntymän jälkeen. Taudin keskeisimmät oireet ovat suuret rakkulaiset munuaiset, jotka esiintyvät aina yhdessä maksan kudosmuutosten kanssa, sekä keskushermostoputken sulkeutumishäiriö. Useimmiten sikiön sairaus todetaan alkuraskauden ultraäänitutkimuksessa; Suomessa vuosittain 5–7 raskaudessa. Vaikka oireyhtymä kuuluu nk. Suomalaisen tautiperinnön tauteihin, sitä tavataan maailmanlaajuisesti. Meckelin oireyhtymä on väistyvästi periytyvä. Tauti voi aiheutua useamman eri geenin virheistä, joita toistaiseksi tiedetään olevan ainakin neljä.
Väitöskirjatyössä tunnistettu kromosomin 17 pitkän käsivarren MKS1-geenin virhe aiheuttaa taudin valtaosalla suomalaisista MKS-perheistä (70 %). MKS1-geenilöydös on myös solutasolla erittäin mielenkiintoinen, sillä sen virhe johtaa vialliseen solun pinnan värekarvarakenteeseen (cilia), joka aistii solun ympäristöä. Tästä seuraa vakava häiriö varhaisalkion solujen välisessä kommunikaatiossa. Värekarvarakenteiden vikoja on löydetty myös muissa ihmisen perinnöllisissä sairauksissa, joissa esiintyy samankaltaisia oireita. Meckelin oireyhtymä on kuitenkin näistä sairauksista vakavin ja osoittaa ensimmäistä kertaa miten solujen pienet aistinantennit ovat välttämättömiä normaalille sikiöajan kehitykselle.
Väitöskirjatyössä tunnistettiin neljännen MKS-geenin paikka perimässä kromosomissa 9q (MKS4) suomalaisen perheen koko genominlaajuisissa kartoituksissa. Perheessä on kaksi tervettä ja kaksi sairasta lasta. Sukututkimuksen pohjalta tiesimme, että perheen isovanhemmat olivat mitä ilmeisimmin kaukaisesti sukua toisilleen, joten oli hyvin todennäköistä että sairaat lapset olivat perineet saman geenivirheen molemmilta vanhemmilta. MKS:ää ei voida parantaa, mikä korostaa perinnöllisyysneuvonnan merkitystä perheissä, joissa tautia tavataan.
Kyttälä Mira
dentification of the Meckel syndrome gene (MKS1) exposes a novel ciliopathy.
Kansanterveyslaitoksen julkaisuja A5/2006. ISBN 951-740-610-X
Oksisterolit ovat hapettuneita kolesterolijohdannaisia, joilla on keskeinen tehtävä steroliaineenvaihdunnan säätelyssä. Väitöskirjatyössä kuvataan oksisterolia sitovan proteiinin sukulaisproteiini ORP1L. ORP-proteiinien on osoitettu liittyvän monenlaisiin solun toimintoihin, kuten sterolien aineenvaihduntaan, solunsisäiseen kalvoliikenteeseen ja soluviestintään, mutta niiden toimintamekanismit tunnetaan vielä huonosti. Työssä ORP1L voitiin yhdistää endosyyttiseen kalvoliikenteeseen, jossa se säätelee organellien liikkumista ja mahdollisesti fuusiota vuorovaikutuksessa pienen Rab7-GTPaasin kanssa.
Endosytoosi on elintärkeä prosessi, jossa solu ottaa makromolekyylejä ulkopuoleltaan ja kuljettaa ne sisään hajotettavaksi. Aluksi solun nielemät aineet sijaitsevat endosomi-rakkuloissa. Rab7 on keskeinen endosyyttisen reitin kalvoliikenteen säätelijä. Työssä osoitetaan, että ORP1L-proteiini kohdentuu myöhäisiin endosomeihin, jossa se sitoutuu suoraan Rab7-proteiiniin ja pidentää sen aktiivista tilaa. Rab7-interacting lysosomal proteiini (RILP) on yksi harvoista proteiineista, jonka tiedetään sitoutuvan aktiiviseen Rab7-proteiiniin. Sitoutumisen seurauksena endosomi saa käyttöönsä ns. dyneiini-dynaktiini -kompleksin, moottorin, joka kuljettaa endosomeja mikrotubuluksia pitkin. ORP1L:n, Rab7:n ja RILP:n todettiin toimivan samassa kompleksissa, joka tuo dyneiini-dynaktiini -moottorin myöhäisten endosomien pinnalle edistäen endosomien liikettä kohti solun tuma-aluetta.
Johansson Marie
ORP1L, uusi Rab7-GTPaasin efektori ja myöhäisten endosomien toiminnan säätelijä.
Kansanterveyslaitoksen julkaisuja, A7/2006. ISBN 951-740-614-2.