Karbapeneemit (meropeneemi, imipeneemi ja ertapeneemi) ovat laajakirjoisimpia ja tehokkaimpia β-laktaami –antibiootteja, joita käytetään yleisesti gramnegatiivisten sauvabakteerien kuten Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii aiheuttamien infektioiden hoidossa. Muutamaa luonnostaan resistenttiä bakteerilajia lukuun ottamatta, ne tehoavat kaikkiin gramnegatiivisiin sauvabakteereihin, myös laajakirjoisia β-laktamaaseja (ESBL) tuottaviin sekä muihin kefalosporiineille resistentteihin kantoihin. Karbapeneemiresistenssi on kasvava maailmanlaajuinen ongelma gramnegatiivisissa sauvoissa.
Karbapeneemiresistenssiä aiheuttavat karbapeneemejä hajottavat entsyymit eli karbapenemaasit sekä mm. bakteerien ulkokalvon proteiinien muutokset ja erilaiset pumppumekanismit. Karbapenemaaseja koodaavat geenit voivat olla kromosomaalisia, mutta usein ne leviävät plasmidien välityksellä ( taulukko 1.). Tällaisissa resistenssiplasmideissa on usein mukana muitakin resistenssiä aiheuttavia geenejä. Monet plasmidivälitteisiä karbapenemaaseja omaavista kannoista ovat resistenttejä useille eri mikrobilääkeryhmille ( taulukko 2.) ja aiheuttavat siten merkittävän hoidollisen ongelman. Tällaiset kannat ovat aiheuttaneet laajoja epidemioita tehohoito-osastoilla kaikkialla maailmassa. Euroopassa niitä eristetään hyvin yleisesti Välimeren alueella erityisesti Israelissa, Kreikassa ja Italiassa. Myös Itä-Euroopan maat kuten Puola ja Unkari ovat raportoineet karbapenemaasia tuottavien -kantojen aiheuttamista epidemioista. Venäjällä karbapenemaasia tuottavat P. aeruginosa -kannat ovat hyvin yleisiä. Euroopan ulkopuolelta näitä karbapeneemeille resistenttejä bakteereja eristetään hyvin yleisesti USA:ssa, Etelä-Amerikassa ja Kaukoidässä. Ruotsissa ja Norjassa on löydetty karbapenemaaseja omaavia kantoja, jotka ovat siirtyneet Kreikasta tai Israelista sairaalasiirtojen yhteydessä. Ensimmäiset sairaalasiirtojen yhteydessä Suomeen tulleet karbapenemaasin omaavat K. pneumoniae –kannat eristettiin kesällä 2009.
Karbapenemaasit ( taulukko 1.) ovat merkittävä karbapeneemiresistenssiä aiheuttava tekijä Enterobacteriaceae-heimon lajeilla. Yleensä karbapenemaasin omaavat Enterobacteriaceae-heimon lajit kykenevät aiheuttamaan laajoja epidemioita ja muodostavat siten merkittävän sairaalahygieenisen ongelma. Kuten edellä jo todettiin, nämä kannat ovat yleensä resistenttejä monille eri antibioottiryhmille ja siten ne aiheuttavat myös merkittävän hoidollisen ongelman.
Karbapenemaasien lisäksi resistenssi karbapeneemeja kohtaan voi syntyä AmpC- ja ESBL-entsyymien ja bakteerin ulkokalvon permeabiliteetin muutosten yhteisvaikutuksena. Enterobacteriaceae-heimon lajeilla (erityisesti K. pneumoniae ja Enterobacter cloacae –kannoilla, mutta myös joillakin E. coli- kannoilla) esiintyy ertapeneemiresistenssiä, jonka syynä on juuri tämä mekanismi. Tällaiset kannat valikoituvat karbapeneemihoitojen yhteydessä ja ovat yksittäisen potilaan hoidon kannalta ongelmallisia.
Klebsiella pneumoniaen karbapeneemiresistenssi. Aivan viime vuosien aikana karbapeneemeille resistentit K. pneumoniae –kannat ovat aiheuttaneet epidemioita eri puolilla maailmaa, erityisesti Yhdysvalloissa, Kreikassa ja Israelissa. K. pneumoniaen karbapeneemiresistenssi johtuu käytännössä seriini-β-laktamaasista (KPC) tai metallo-β-laktamaasista (VIM) tai molemmista karbapenemaaseista. Näihin liittyy usein myös muutoksia ulkokalvon poriineissa. Karbapeneemeille resistentit kannat ovat usein resistenttejä kaikille muille tärkeille mikrobilääkeryhmille. Erityisen merkittävän uhan aiheuttavat KPC-geenin omaavat K. pneumoniae-kannat, joista laajimmalle levinnein on sekvenssityyppi ST258. Tätä sekvenssityyppiä olevat K. pneumoniae-kannat ovat yleensä resistenttejä kaikille antibiooteille gentamysiiniä, tigesykliiniä ja kolistiiniä lukuun ottamatta. Myös näitä antibiootteja kohtaan saattaa esiintyä resistenssiä. Suurin osa Yhdysvalloissa, Kreikassa ja Israelissa eristetyistä karbapeneemeille resistenteistä K. pneumoniae –kannoista on tällä hetkellä juuri sekvenssityyppiä 258. K. pneumoniaen kohdalla esiintyy myös ertapeneemiresistenssiä ilman, että kannalla olisi karbapenemaasia.
Escherichia colin
karbapeneemiresistenssi on edelleen hyvin harvinaista. Yhdysvalloissa on kuitenkin kuvattu E. coli –kantoja, joilla on plasmidivälitteinen KPC-karbapenemaasi. Nämä kannat ovat resistenttejä kaikille karbapeneemeille.
Enterobacter cloacaen karbapeneemiresistenssi on edelleen harvinaista, mutta laajoja epidemioita on kuvattu. Resistenssin syynä on plasmidivälitteinen KPC-karbapenemaasi. E. cloacaen kohdalla esiintyy myös ertapeneemiresistenssiä ilman, että kannalla olisi karbapenemaasia.
Pseudomonas aeruginosan karbapeneemiresistenssi ei ole harvinaista. Suomessa noin 5-10% invasiivisista P. aeruginosa –kannoista on resistenttejä karbapeneemeille (http://www.rivm.nl/earss/). Ilmeisesti suurin osa P. aeruginosan karbapeneemiresistenssistä johtuu erilaisista pumpuista ja ulkokalvon permeabiliteettimuutoksista. Usein edellä mainittuihin resistenssitekijöihin liittyy vielä lisääntynyt kromosomaalisen AmpC-β-laktamaasin tuotto. Osa karbapeneemiresistenssistä aiheutuu kuitenkin plasmidivälitteisistä betalaktamaaseista. Tällaisia ovat metallo-β-laktamaasit VIM ja IMP sekä seriini-β-laktamaasi KPC. Plasmidivälitteinen karbapenemaasi aiheuttaa karbapeneemien lisäksi resistenssin myös kaikille kefalosporiineille, joten nämä P. aeruginosa-kannat ovat resistenttejä keftatsidiimille, joka yleensä on tehokas pseudomonaslääke.
Acinetobacter baumanniin karbapeneemiresistenssi on Suomessa selvästi harvinaisempaa kuin P. aeruginosan karbapeneemiresistenssi. A. baumanniin karbapeneemiresistenssi johtuu yleisimmin joko plasmidivälitteisistä D-luokan seriini-β-laktamaaseista (OXA-23, OXA-58) tai kromosomaalisen β-laktamaasin OXA-51 lisääntyneestä ilmentymisestä tai ylimääräisestä kromosomaalisesta OXA-40 β-laktamaasista. Myös plasmidivälitteiset metallo-β-laktamaasit voivat aiheuttaa resistenssiä karbapeneemeille.
Vuonna 2009 löydettiin uusi metallo-β-laktamaasi, NDM. Se eristettiin K. pneumoniae- ja E. coli –kannoista Ruotsissa ja on ilmeisesti lähtöisin Intiasta. NDM-entsyymejä on sen jälkeen löydetty erityisesti Intiassa, Pakistanissa ja Iso-Britanniassa eristetyistä Enterobacteriaceae-heimon lajeista. Brittipotilailla on usein ollut sairaalakontakti Intiaan. Tällä hetkellä ei tiedetä kuinka laajalle levinnyt tämä uusi metallo-β-laktamaasi on.
Karbapeneemeille resistentit gramnegatiiviset sauvabakteerit aiheuttavat kaikki hoidollisia ongelmia. Kannat ovat yleensä resistenttejä useille eri mikrobilääkeryhmille. Yksittäisen potilaan tapauksessa ei välttämättä ole enää käytössä tehokkaita mikrobilääkkeitä. Karbapeneemeille resistenttien gramnegatiivisten sauvabakteerien kyvyssä aiheuttaa epidemioita on tämän hetkisen käsityksen mukaan eroja. Karbapenemaasigeenin omaavat kannat leviävät yleensä tehokkaasti ja niitä pidetään sairaalahygieenisesti tärkeinä. Maailmalla on löydetty hyvin leviämiskykyisiä ns. hyperepideemisiä bakteeriklooneja, joista hyvä esimerkki on K. pneumoniae ST258. Tällaiset hyperepideemiset kloonit muodostavat merkittävimmän uhan. Tärkeää on huomata, että varsinkin Enterobacteriaceae-heimon lajien kohdalla esiintyy ertapeneemiresistenssiä ilman, että kannalla olisi karbapenemaasi. Nykyisen käsityksen mukaan pelkän ulkokalvon muutoksen takia karbapeneemille resistenteiksi tulleet kannat eivät aiheuta epidemioita yhtä helposti kuin karbapenemaasin omaavat kannat ja ovat siten sairaalahygieenisesti vähemmän merkittäviä. Osa näistä kannoista on kuitenkin ESBL:a tuottavia.
Tällä hetkellä sairaalahygienisesti ja myös hoidollisesti merkittävimmän uhan muodostavat KPC-geenin omaavat
K. pneumoniae -kannat, jotka ovat hyvin yleisiä maailmalla. Myös KPC-geenin omaavat
E. cloacae -kannat ovat aiheuttaneet epidemioita. OXA-geenejä omaavat
A. baumannii –kannat ja OXA-48-geenin omaavat
Enterobacteriaceae –heimon lajit on myös syytä huomioida. Näiden lisäksi on varauduttava metallo-β-laktamaaseja omaavien
K. pneumoniae ja
P. aeruginosa -kantojen sekä NDM-geenin omaavien
Enterobacteriaceae-heimon lajien aiheuttamiin epidemioihin.
Mikään fenotyyppinen menetelmä ei yksinään ole luotettava karbapeneemeja hajottavien entsyymien toteamiseen. Karbapenemaasia on syytä epäillä, jos K. pneumoniae, E. coli tai E. cloacae –kannan herkkyys karbapeneemeille on alentunut ( taulukko 3.). P. aeruginosan kohdalla alentunut herkkyys tai resistenssi karbapeneemeille (meropeneemi tai imipeneemi) ei yksinään ole merkki siirtyvästä karbapenemaasista ( taulukko 2.). Karbapeneemiresistenssi yhdistettynä keftatsidiimiresistenssiin on selvä merkki mahdollisesta siirtyvästä karbapenemaasista. EDTA-inhibitio -testin ( taulukko 2.) herkkyys on hyvä, mutta spesifisyys on hyvin heikko. A. baumanniin kohdalla on syytä epäillä karbapenemaasia, jos kanta on resistentti karbapeneemeille ( taulukko 3.).
Mikäli Enterobacteriaceae –heimon lajin herkkyys karbapeneemeille on alentunut ( taulukko 3.) suositellaan kannan tutkimista molekulaarisilla menetelmillä. Samoin suositellaan karbapeneemiherkkyydeltään alentuneiden A. baumannii -kantojen tutkimista. P. aeruginosa-kantojen kohdalla suositellaan vain sellaisten kantojen tutkimista, joiden herkkyys karbapeneemeille ja keftazidiimille on alentunut.
THL:n Mikrobilääkeresistenssiyksikössä (TAMI) on käytössä PCR-menetelmät tärkeimpien karbapenemaaseja koodaavien geenien ( taulukko 4.) toteamiseen ja spektrofotometrinen menetelmä karbapenemaasiaktiivisuuden osoittamiseen. TAMIssa tehdään tarvittaessa karbapenemaasigeenien määrityksiä ja karbapenemaasiaktiivisuuden osoituksia eristetyille bakteerikannoille. Lisäksi kaikki karbapenemaasigeenin omaavat kannat tyypitetään molekulaarisilla menetelmillä (sekvenssityypitys ja tarvittaessa pulssikenttäelektroforeesi). Tulos vastataan kirjallisesti lähettävään laboratorioon.
Kanta pyydetään lähettämään puhdasviljelmänä maljalla tai soveltuvassa kuljetusputkessa. Kannat lähetetään osoitteella THL/TAMI, Kiinamyllynkatu 13, 20520 TURKU.
Tartuntatautiasetuksen 10 § on muuttunut 1.1.2011 alkaen. Tartuntatautiasetuksen 10 §:ssä tarkoitettuja muita rekisteröitäviä mikrobilöydöksiä ovat kaikki mikrobit, jotka on todettu verestä tai selkäydinnesteestä ja näiden lisäksi:
Enterobacter cloacae (kannat, joiden herkkyys karbapeneemeille on alentunut tai jotka ovat resistenttejä karbapeneemeille)
Escherichia coli (kannat, joiden herkkyys karbapeneemeille on alentunut tai jotka ovat resistenttejä karbapeneemeille) Klebsiella pneumoniae (kannat, joiden herkkyys karbapeneemeille on alentunut tai jotka ovat resistenttejä karbapeneemeille).
Tarkempia tietoja menetelmistä saa laboratorionjohtaja Jari Jalavalta (puh. 029 524 6629, etunimi.sukunimi@thl.fi), ylilääkäri Antti Hakaselta (puh. 029 524 6630, etunimi.sukunimi @thl.fi) ja erikoistutkija Monica Österbladilta (puh. 029 524 6607, etunimi.sukunimi@thl.fi ).