THL:n Virusinfektioyksikkö tutkii influenssavirusten laukaisemia elimistön puolustusvasteita. Selvittämme tekijöitä, jotka määräävät tavallisten kausi-influenssavirusten ja pandemiauhan muodostavien sika - ja lintuinfluenssavirusten patogeenisuuden eli taudinaiheuttamiskyvyn. Tutkimuksemme tuottaa uutta tietoa influenssan torjuntakeinoista.
Influenssavirukset tunkeutuvat elimistöön hengitysteiden kautta. Virusinfektio laukaisee välittömästi elimistön puolustusvasteet, joista ensimmäisiä on hengitysteiden infektoituneiden epiteelisolujen sytokiinituotanto. Virusten kohdatessa kudosten valkosolut käynnistyy täysimittainen immuunivaste. Nopean ja epäspesifisen luonnollisen immuunivasteen aikana luonnolliset tappajasolut ja makrofagit tuhoavat virusten infektoimia soluja ja estävät siten virusinfektion leviämistä. Influenssavirukset epäspesifisesti tunnistaneet makrofagit ja dendriittisolut kykenevät muokkaamaan ja esittelemään virusten antigeenejä eli immuunivasteen aiheuttavia rakenteita T- ja B-lymfosyyteille. Se, että lymfosyytit tunnistavat spesifisesti niille esitellyt virusantigeenit, laukaisee soluvälitteisen ja vasta-ainevälitteisen hankitun immuunivasteen.
Sekä luonnollisen että hankitun immuunivasteen aikana valkosolut erittävät lukuisia sytokiinejä, jotka tehostavat immuunijärjestelmän solujen toimintaa. Influenssan torjunnassa erityisen tärkeä sytokiini on varsinkin plasmasytoidisten dendriittisolujen tuottama alfainterferoni. Sen lisäksi että alfainterferoni säätelee monien puolustuvasteessa tärkeiden proteiinien ilmentymistä, sillä on kyky estää influenssavirusten kasvua.
Yleensä elimistössä kehittyy hyvä immuniteetti tavallisia kausi-influenssaviruksia vastaan. Influenssaviruksilla on kuitenkin kyky häiritä luonnollisen immuunivasteen aktivoitumista. Tämän seurauksena virukset pystyvät lisääntymään ja leviämään hengitysteissä ja toisinaan aiheuttamaan vakavan taudin.
Tutkimme influenssa A- ja B-virusten taudinaiheuttamiskykyä. Infektoimme ihmisen hengitysteiden soluviljelmänä kasvatettuja epiteelisoluja ja verestä eristettyjä valkosoluja H1N1- ja H3N2-tyypin kausi-influenssaviruksilla ja tutkimme puolustusjärjestelmän eri signaalivälitysreittien aktivoitumista. Selvitämme, mitkä influenssavirusten proteiinit estävät tai hidastavat tehokkaaseen immuunivasteeseen johtavan signaalivälityksen kulkua.
Olemme osoittaneet, että luonnollisen immuniteetin reseptoreista RIG-I:n kaltaisilla helikaaseilla (RLH) ja Tollin kaltaisilla reseptoreilla (TLR) on suuri merkitys influenssavirusten laukaisemassa puolustusvasteessa. RLH-reseptoreihin kuuluvat RIG-I ja Mda5 välittävät virusten kasvua estävien sytokiinien tuotannon influenssavirusten infektoimissa soluissa. Infektion seurauksena tuotetuista sytokiineistä alfainterferoni puolestaan edistää TLR3:n ilmentymistä ja siten lisää solujen sytokiinituotantoa.
DNA-siruteknologian avulla määritämme kaikki muutokset, jotka influenssavirusinfektio aiheuttaa ihmisen geenien ilmentymisessä. Näin pyrimme löytämään entuudestaan tuntemattomia signaalivälitystapahtumia, jotka vaikuttavat influenssanvastaisen luonnollisen immuunivasteen aktivoitumiseen.
Rokotukset pandemian aiheuttanutta sikainfluenssavirusta eli inlfluenssa A(H1N1)v-virusta vastaan aloitettiin Suomessa lokakuussa 2009. Tutkimme rokottamisen tehokkuutta sikainfluenssan ehkäisyssä. Määritämme rokottamisen aikaansaamaa vasta-ainevälittäistä ja soluvälitteistä immuunivastetta väestössä tutkimalla vapaaehtoisista, rokotetuista tutkimushenkilöistä otettuja verinäytteitä.
Pandemiauhan muodostavaa H5N1-lintuinfluenssaa vastaan on kehitetty ns. prepandeeminen mallirokote. Täsmärokote kyetään valmistamaan vasta sitten kun pandemian aiheuttava lintuinfluenssavirus on syntynyt ja se voidaan analysoida. Suomi on varautunut mahdolliseen pandemiaan hankkimalla varastoon mallirokotetta ja tekemällä rokotevalmistajan kanssa sopimuksen täsmärokotteen saamiseksi koko väestölle noin puolen vuoden kuluttua pandemian alkamisesta.
Mallirokotteiden teho pandemiaa aiheuttavaa virusta vastaan riippuu siitä, kuinka paljon pandemiavirus poikkeaa rokotteen valmistuksessa käytetystä viruksesta. Mallirokotteita on testattu ihmisillä kliinisissä tutkimuksissa. THL:n Virusinfektioyksikkö tutkii Suomeen hankitun lintuinfluenssamallirokotteen aikaansaamaa vasta-aine – ja soluvälitteistä immuniteettia sekä rokotevirusta että muita H5N1-tyypin lintuinfluenssaviruksia vastaan. Analysoimme rokotetuista ihmisistä otettuja verinäytteitä ja tutkimme lintuinfluenssaviruksilla infektoituja viljeltyjä ihmisen valkosoluja. Tutkimustuloksemme auttavat meitä arvioimaan lintuinfluenssarokotteen suojatehoa ja sen kestoa väestössä.
Ikonen N, Strengell M, Kinnunen L , Österlund P, Pirhonen J, Broman M, Davidkin I, Ziegler T, Julkunen I: High frequency of cross-reacting antibodies against 2009 pandemic influenza A(H1N1) virus among the elderly in Finland. Eurosurveillance 15:5, 04 February 2010.
Österlund P, Pirhonen J, Ikonen N, Rönkkö E, Strengell M, Mäkelä SM, Broman M, Hamming OJ, Hartmann R,Ziegler T, Julkunen I. Pandemic H1N1 2009 influenza A virus induces weak cytokine response in human macrophages and dendritic cells and is highly sensitive to antiviral actions of interferons. J Virol 2009. Nov. 25.
Schneider J, Dauber B, Melén K, Julkunen I, Wolff T. Analysis of influenza B virus NS1 trafficking reveals a novel interaction with nuclear speckle domains. J Virol . 2009 Jan;83(2):701-11.
Pirhonen J., Sirén J., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a regulates Toll-like receptor-mediated IL-23 and IL-27 gene expression in human macrophages.
J. Leukoc. Biol. 82, 1185–1192, 2007.
Melén K., Kinnunen L., Fagerlund R.,Ikonen N., Twu K.Y., Krug R.M. and Julkunen I. Nuclear and nucleolar targeting of influenza A virus NS1A protein: striking differences between different virus subtypes.
J. Virol. 81, 5995-6006, 2007.
Sirén J., Imaizum T., Pietilä T., Lin R., Hiscott J., Noah D.L., Krug R.M., Sarkar D., Fisher P.B., Julkunen and Matikainen S. RIG-I and mda-5 are involved in influenza A virus-induced expression of antiviral cytokines.
Microbes Infect 8, 2013-2020, 2006.
Matikainen S., Sirén J., Tissari J., Veckman V., Pirhonen J., Severa M., Sun Q., Lin R., Meri S., Hiscott J., Uzé G., Julkunen I. TNF-a enhances influenza A virus-induced expression of antiviral cytokines by activating RIG-I gene expression.
J. Virol. 80, 3515-3522, 2006.
Veckman V., Österlund P., Fagerlund R., Melén K., Matikainen S. and Julkunen, I. TNF-a and IFN-a pretreatment enhances influenza A virus-induced chemokine gene expression in lung epithelial cells. Virology 345, 96-104, 2006.
Sirén J., Pirhonen J., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-alpha regulates TLR-dependent gene expression of IFN-alpha, IFN-beta, IL-28 and IL-29. J. Immunol .174, 1932-1937, 2005.
Österlund P., Veckman V., Sirén J., Klucher K.M., Matikainen S. and Julkunen I. Gene expression and antiviral activity of type I IFNs and IL-29 in virus-infected human monocyte-derived dendritic cells. J. Virol. 79, 9608-9617, 2005.
Valikoima ennen v. 2004 julkaistuja alkuperäisartikkeleita
Pirhonen, Jaana. Regulation of virus-induced cytokine expression in human macrophages. Publications of the National Public Health Institute A16, 2002.
Ronni, Tapani: Regulation of interferon-inducible antiviral gene expression in human cells. Publications of the National Public Health Institute A 3 / 1997.
Melén, Krister: Mx proteins: Structure-function relationships of interferon-alpha/beta-inducible GTPases. Publications of the National Public Health Institute A 13 / 1996.
Tynell, Janne: Influenssa A -viruksen NS1-proteiinin solulimapaikantumisen merkitys viruksen replikaatiolle. Helsingin Yliopisto, Biotieteiden laitos, Yleisen mikrobiologian osasto. 2009.
Sirén, Jukka: Th1-tyypin sytokiinien rooli IFN-gamma-geenin aktivaatiossa. Helsingin yliopisto. Biotieteiden laitos, Yleisen mikrobiologian osasto. 2003.