Sytokiinin sitouduttua kohdesolunsa pinnalla olevaan tunnistusmolekyyliin eli sytokiinireseptoriin käynnistyy monivaiheinen signaalivälitys. Signaalivälitysreitit muodostuvat lukuisista vuorovaikutteisista molekyyleistä. Näitä ovat reseptoreiden adapterimolekyylit ja erilaiset aktivoivat tai inhiboivat entsyymit kuten transkriptiotekijät. Signaali kuljetaan solun tumaan transkriptiotekijöiden toimesta. Tumassa transkriptiotekijät sitoutuvat sytokiinin kohdegeenin säätelyalueelle käynnistäen geeniluennan. Sen seurauksena solu alkaa tuottaa sytokiinin kohdegeenin koodaamaa proteiinia.
Virusinfektioyksikössä olemme tutkineet sytokiinien signaalivälitysreittejä ja selvittäneet eri sytokiinien vaikutusta immuunijärjestelmän solujen geeniluentaan. Olemme osoittaneet, miten sytokiinit säätelevät STAT- ja IRF-transkriptioperheiden proteiinien ilmentymistä ihmisen valkosoluissa. Lisäämällä näiden transkriptiotekijöiden ilmentymistä, sytokiinit saavat solut tuottamaan monia proteiineja, joita tarvitaan elimistön puolustautuessa haitallisia mikrobeja vastaan.
Erityisen mielenkiintoisia tuloksia olemme saaneet sytokiinien yhteisvaikutuksia koskevista tutkimuksistamme. Niistä on selvinnyt, että makrofagien ja dendriittisolujen tuottamat alfainterferoni ja interleukiini-18 (IL-18) vahvistavat toistensa kykyä saada luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja T-solut tuottamaan gammainterferonia. Yhteisvaikutuksen taustalla on sytokiinien kyky aktivoida erityisiä transkriptiotekijöitä. Havaitsimme, että alfainterferoni säätelee STAT-proteiinien välityksellä myös IL-21:n tuotantoa NK- ja T-soluista. IL-21 puolestaan lisää yhdessä IL-15:n ja IL-18:n kanssa gammainterferonin eritystä samoista soluista. Tämäkin sytokiinien synergistisen eli toinen toisensa toimintaa vahvistavan vaikutuksen selityksenä on STAT-proteiinien aktivaatio.
Useat tutkimuksemme osoittavat, että alfainterferoni erityisen tärkeä tekijä luonnollisen immuunivasteen muodostumisessa. Vaikuttamalla sytokiinien signaalivälitysmolekyylien ilmentymiseen, se säätelee monien sytokiinien ja niiden reseptorien ilmentymistä mikrobi-infektioiden aikana. Alfainterferoni myös tehostaa puolustusjärjestelmän solujen kykyä tunnistaa haitallisia mikrobeja. Se saa makrofagit ja dendriittisolut ilmentämään ns. hahmontunnistusreseptoreita , joiden välityksellä nämä puolustussolut tunnistavat mikrobeita. Sen lisäksi, että näimme alfainterferonin kasvattavan itse hahmontunnistusreseptorien määrää soluissa, havaitsimme sen lisäävän reseptoreiden signaalivälitysreittien molekyylien ilmentymistä. Olemme osoittaneet, että RIG-I:n kaltaisten helikaasien signaalivälitysreitti on tärkeä influenssaviruksen torjumiseksi. Nyt tutkimme Tollin kaltaisten reseptorien signaalivälitysreitin merkitystä virusten laukaisemassa sytokiinivälitteisessä immuunivasteessa.
Mäkelä S, Österlund P, Julkunen: TLR lignad induce synergistic interferon-beta and inteferon -lambda 1 gene expression in human monocyte-derived dendritic cells. Molecular Immunology 2010 Oct 30.
Mäkelä, S, Strengell, M, Pietilä, T, Österlund P, Julkunen,I: Multiple signaling pathways contribute to synergistic TLR ligand-dependent cytokine gene expression in human monocyte-derived macrophages and dendritic cells. J Leuk Biol. 2009; 85:664-72 .
Strengell M., Lehtonen A., Matikainen S. and Julkunen I. IL-21 enhances SOCS gene expression and inhibits LPS-induced cytokine production in human monocyte-derived dendritic cells. J. Leukoc. Biol. 79, 1279-1285, 2006.
Matikainen S., Sirén J., Tissari J., Veckman V., Pirhonen J., Severa M., Sun Q., Lin R., Meri S., Hiscott J., Uzé G. and Julkunen I. TNF-a enhances influenza A virus-induced expression of antiviral cytokines by activating RIG-I gene expression. J. Virol., 80, 3515-3522, 2006.
Veckman V., Österlund P., Fagerlund R., Melén K., Matikainen S. and Julkunen I. TNF-a and IFN-a pretreatment enhances influenza A virus-induced chemokine gene expression in lung epithelial cells. Virology, 345, 96-104, 2006
Lehtonen A., Veckman V., Nikula T., Lahesmaa R., Kinnunen L., Matikainen S. and Julkunen I. Regulated expression of interferon regulatory factor (IRF) 4 during differentiation of human dendritic cells and macrophages. J. Immunol., 175, 6570-6579, 2005
Tissari J., Sirén J., Meri S., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a enhances TLR3-mediated antiviral cytokine expression in human endothelial and epithelial cells by upregulating TLR3 expression. J. Immunol. 174, 4289-4294, 2005.
Sirén J., Pirhonen J., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a regulates TLR-dependent gene expression of IFN-a , IFN-b, IL-28 and IL-29. J. Immunol. 174, 1932-1937, 2005.
Valikoima ennen v. 2005 julkaistuja alkuperäisartikkeleita
Strengell, Mari: Role of IL-21 in regulation of leukocyte functions. Publications of the National Public Health Institute A 20 / 2005.
Lehtonen, Anne: Expression and activation of STAT and IRF family transcription factors in mononuclear leukocytes. Publications of the National Public Health Institute A 15 / 2004.
Sareneva, Timo: Gene expression and biosynthesis of human interferon- gamma. Publications of the National Public Health Institute A 10 / 1998.
Ronni, Tapani: Regulation of interferon-inducible antiviral gene expression in human cells. Publications of the National Public Health Institute A 3 / 1997.
Melén, Krister: Mx proteins: Structure-function relationships of interferon-alpha/beta-inducible GTPases. Publications of the National Public Health Institute A 13 / 1996.
Matikainen, Sampsa: Regulation of gene expression by retinoic acid in myeloid leukemia cells. Publications of the National Public Health Institute A 7 / 1995.
Nousiainen, Laura: Uusien antiviraaliseen vasteeseen vaikuttavien proteiinikinaasien etsiminen kinaasikirjaston avulla. Helsingin yliopisto, Maatalous-metsätieteiden tiedekunta, Elintarvike- ja ympäristötieteiden laitos. 2010.
Sirén, Jukka: Th1-tyypin sytokiinien rooli IFN-gamma-geenin aktivaatiossa. Helsingin yliopisto. Biotieteiden laitos, Yleisen mikrobiologian osasto. 2003.
Lehtonen, Anne: Interferonispesifisten transkriptiotekijöiden ekspressio ihmisen veren mononukleaarisoluissa. Helsingin yliopisto, Biotieteiden laitos, Perinnöllisyystieteen osasto, 1997.
Pirhonen, Jaana: Gammainterferonin hiilihydraattiosien merkitys. Helsingin yliopisto, Biotieteiden laitos, Eläinfysiologian osasto, 1995.