Karbapenemerna (meropenem, imipenem, ertapenem) är de β-laktam-antibiotika som har bredast spektrum, är mest effektiva, och används allmänt för behandling av infektioner med gram-negativa stavar såsom Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii . Med undantag för några naturligt resistenta arter är karbapenemer effektiva mot alla gram-negativa stavbakterier, även de som producerar bredspektrum-β-laktamaser (ESBL), eller andra cefalosporinresistenta stammar. Karbapenemresistens är ett växande globalt problem bland gram-negativa stavar.
Karbapenemresistens förorsakas av att bakterierna producerar enzymer som förstör antibiotikan -- karbapenemaser, men också genom att bakterierna förändrar sitt ytterhölje för att hindra den att komma in, eller producerar effluxpumpar som pumpar ut antibiotikan ur bakteriecellen. Generna som kodar för karbapenemaser kan vara kromosomala, men ofta sprids de med plasmider ( tabell 1). De här resistensplasmiderna innehåller ofta en mängd olika resistensgener. Bakteriestammar med plasmidmedierad karbapenemresistens är oftast resistenta mot många olika antibiotikaklasser ( tabell 2), och är därför ett betydande vårdproblem. Sådana stammar har förorsakat epidemier på intensivvårdsavdelningar överallt i världen. I Europa är de särskilt vanliga i medelhavsländerna, särskilt i Israel, Grekland och Italien. De har rapporterats ochså från östeuropeiska länder: Polen och Ungern har haft epidemier. I Ryssland är karbapenemasproducerande P. aeruginosa-stammar mycket vanliga. I övriga världen är karbapenemresistenta bakterier särskilt vanliga i USA, Sydamerika och Fjärranöstern. I de nordiska länderna har man hittat karbapanemasproducerande stammar som har importerats i samband med patienttransporter från Grekland, Israel och Italien. De första finländska karbapenemasbärande Klebsiella pneumoniae-isolaten fann man sommaren 2009 hos patienter förflyttade från italienska och grekiska sjukhus ( http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19349 ) .
Karbapenemas-enzymer ( tabell 1) är betydelsefulla för resistensen mot karbapenemer hos Enterobacteriaceae. Arterna i denna familj kan förorsaka stora epidemier, och karbapenemasproducerande stammar är därför ett betydande vårdhygieniskt problem. Såsom konstaterades ovan, är de oftast resistenta mot många olika antibiotikaklasser, och utgör därför också ett vårdproblem för enskilda patienter.
Karbapenemresistens kan också uppstå då AmpC- eller ESBL- β-laktamaser samverkar med permeabilitetsförändringar i ytterhöljet. Hos Enterobacteriaceae (särskilt K. pneumoniae och Enterobacter cloacae, men också hos endel E. coli-stammar) förekommer ertapenemresistens som förorsakas av just den här mekanismen. De här stammarna selekteras under karbapenembehandling, och är problematiska för den patient som drabbas.
Karbapenemresistens hos
Klebsiella pneumoniae
. De senaste åren har karbapenemresistenta stammar förorsakat epidemier på olika håll i världen, särskilt i USA , Grekland och Israel.
K. pneumoniaes karbapenemresistens förorsakas av serin- β-laktamaser (KPC) eller metallo- β-laktamaser (VIM ). Generna är ofta kombinerade med förändringar i yttermembranens poriner. De karbapenemresistenta stammarna är ofta resistenta mot alla viktiga antibiotikaklasser. Ett särskilt stort hot är
K. pneumoniae med KPC; den mest utbredda stammen är sekvenstyp 258.
K. pneumoniae kan vara ertapenemresistent även utan att bära på karbapenemasgener.
Karbapenemresistens hos Escherichia coli är fortfarande sällsynt. I USA har man hittat E. coli-stammar med plasmidmedierade KPC-karbapenemaser. Dehär stammarna var resistenta mot alla karbapenemer. En tredjedel av alla NDM-gener har hittats i E. coli.
Karbapenemresistens hos Enterobacter cloacae är också sällsynt tillsvidare, men epidemier har rapporterats. Resistensen förorsakas av KPC. E. cloacae kan också vara ertapenemresistent även utan att bära på karbapenemasgener.
Övriga. Plasmidmedierade β-laktamaser har rapporterats i enstaka stammar av flera andra Enterobacteriaceae-arter: Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, och Serratia marcescens.
Karbapenemresistens hos Pseudomonas aeruginosa är inte ovanlig. I Finland är 5-10 % av invasiva P. aeruginosa-isolat resistenta mot karbapenem ( http://www.rivm.nl/earss/). Största delen av P. aeruginosas karbapenemresistens beror troligen på olika efflux-pumpar och permeabilitetsförändringar.Dessa kan vara kombinerade med överproduktion av det kromosomala β-laktamasenzymet AmpC. En del av resistensen beror dock på plasmidmedierade karbapenemaser. Både metallo-β-laktamaserna VIM och IMP, och serin-β-laktamasen KPC, har hittats hos P. aeruginosa. Liksom hos Enterobacteriaceae är dessa resistensgener ofta kombinerade med många andra. Karbapenemaserna ger bakterien skydd även mot ceftazidim, som i vanliga fall är effektivt mot pseudomonader.
Karbapenemresistens hos Acinetobacter baumannii i Finland är betydligt mera sällsynt än hos P. aeruginosa. A. baumanniis karbapenemresistens beror vanligtvis på antingen plasmidmedierade klass D serin-β-laktamaser (OXA-23, OXA-58), eller överproduktion av de kromosomala enzymerna OXA-51 eller OXA-40. Men också plasmidmedierade metallo-β-laktamaser har hittats hos A. baumannii.
År 2009 hittades en ny metallo-β-laktamas, NDM (New Delhi Metallobetalactamase). Den hittades i K. pneumoniae- och E. coli-isolat i Sverige, men importerades från Indien. NDM-producerande bakterier har hittats framförallt i Indien, Pakistan och Storbritannien i flera Enterobacteriaceae-arter. Också patienter flyttade från Balkan-området har burit med sej NDM-positiva bakterier till övriga Europa. De brittiska patienterna har ofta haft sjukhuskontakter i Indien. För närvarande är NDM:s utbredning okänd.
Alla karbapenemresistenta gram-negativa stavar orsakar vårdproblem. De är ofta resistenta mot de flesta antibiotikaklasserna.För den enskilda patienten finns ibland inga effektiva antibiotika-alternativ kvar. Enligt vad vi vet nu så har bakterier med olika resistensmekanismer olika förmåga att förorsaka epidemier. Stammar med karbapenemasgener sprider sej ofta effektivt, och anses ha vårdhygienisk betydelse. Ett exempel på en global hyperepidemisk klon är K. pneumoniae KPC+ ST258. Sådana här kloner utgör det största hotet. Ertapenemresistens förekommer särskilt hos Enterobacteriaceae även utan karbapenemaser. Såvitt man vet, förorsakar sådana här stammar inte epidemier lika lätt, eftersom de i allmänhet klarar sej sämre i en miljö där selektionstrycket från antibiotika saknas, då förändringarna i ytterhöljet gör dem mindre livskraftiga. Endel av dem producerar dock ESBL-enzymer, som är vårdhygieniskt betydelsefulla.
Det för närvarande största hotet utgörs av K. pneumoniae-stammar med KPC-gener. KPC-positiva E. cloacae-stammar har också förorsakat epidemier. A. baumannii-stammar med OXA-gener, och Enterobacteriaceae med OXA-48 har också betydelse. Beredskap bör också finnas för epidemier förorsakade av K. pneumoniae och P. aeruginosa med metallo-β-laktamaser, samt Enterobacteriaceae med NDM.
Ingen enskild fenotypbaserad metod är pålitlig för detektering av plasmidmedierade karbapenemaser. Det är skäl att misstänka en plasmidmedierad karbapenemas om man hittar ett K. pneumoniae-, E. coli- eller E. cloacae-isolat med avvikande känslighet mot karbapenemer ( tabell 3). Hos P. aeruginosa är nedsatt känslighet eller resistens mot karbapenemer (meropenem eller imipenem) inte ensamt en indikation på karbapenemas, men om isolatet även är ceftazidimresistent bör det undersökas närmare ( tabell 2). A. baumannii skall alltid undersökas närmare om ett isolat är resistent mot karbapenemer ( tabell 3). EDTA-inhibitortest ( tabell 2) är känsligt, men specifiteten är mycket dålig för andra än Enterobacteriaceae.
För Enterobacteriaceae-stammar med nedsatt känslighet mot karbapenemer, A. baumannii I eller R, och P. aeruginosa I eller R mot karbapenemer samt ceftazidim-R ( tabell 3), rekommenderas att stammen undersöks med molekylära metoder.
THL:s antibiotikaresistensenhet i Åbo (TAMI) gör PCR för detektering av de viktigaste karbapenemasgenerna (
tabell 4), och spektrofotmetrisk bestämning av karbapenemasaktivitet. Den spektrofotometriska bestämningen kan detektera om ett bakterielysat bryter ned imipenem, även om genen är okänd. TAMI gör vid behov karbapenemasgen-PCR, spektrofotometrisk detektering av karbapenemasaktivitet, samt typning av isolat (sekvenstypning samt vid behov PFGE) för epidemiologiska ändamål. Resultaten svaras skriftligt.
Vänligen sänd isolerade stammar på agarplattor eller i lämpliga transportrör.
Stammarna sänds till adressen THL / TAMI, Kinakvarnsgatan 13, 20520 ÅBO.
|
Kontakt och mera information om metoderna fås av :
|
||
|
Jari Jalava
|
Antti Hakanen
|
Monica Österblad
|